Marita Lipsanen-Nyman, Hannu Jalanko ja Outi Mäkitie

Mulibrey-kasvuhäiriön koko kuva avautuu vähitellen

Dosentti Marita Lipsanen-Nymanin ryhmä tutkii suomalaista harvinaistautia, Mulibrey-kasvuhäiriötä (MUL). Kliininen ja translationaalinen tutkimus yhteistyössä professori Hannu Jalangon kanssa selvittää kasvuhäiriön ilmiasua ja kulkua tutkimalla taudin aiheuttamia toiminnallisia, metabolisia ja histopatologisia muutoksia MUL-potilailla.

Tutkimusryhmän keskeinen tavoite on selvittää tautigeeni TRIM37:n solutason mekanismeja. TRIM37-proteiinin fysiologinen rooli elimistössä on toistaiseksi tuntematon. Tautigeeni löytyi vuonna 2000 Folkhälsanin tutkimuskeskuksessa professorin Anna-Elina Lehesjoen ja HUS Lastenklinikan ryhmän yhteistyöprojektina. Lehesjoen ryhmä on myös tuottanut poistogeenisen MUL-hiirimallin.

– Kliininen tutkimuksemme on osoittanut, että Mulibrey nanismi on sikiöajan kasvu- ja kehityshäiriö mutta myös moniongelmainen monielintauti. Pysyvän kasvuhäiriön lisäksi taudinkuvaan kuuluvat vahvasti myös sydäntauti, rasvamaksa ja insuliiniresistenssi sekä kasvainalttius ja alentunut hedelmällisyys, Marita Lipsanen-Nyman toteaa.

Ryhmä tutkii, miten yhden geenin, TRIM37:n, häiriintynyt toiminta voi vaikuttaa näin monen eri ilmiön syntyyn.

Tällä hetkellä tutkitaan muun muassa maksataudin syntymekanismia ja metabolisia riskitekijöitä, hedelmättömyyttä sekä lisämunuais- ja luustopatologiaa. Näin opitaan ymmärtämään myös yleisten tautitilojen, kuten kasvuhäiriöiden, metabolisen oireyhtymän, kasvainalttiuden tai alentuneen hedelmällisyyden syntyä.

Lastenklinikalla maailman kattavin tutkimusaineisto ja kliininen kokemus

– Tutkimuksemme seurauksena HUS Lastenklinikka on ollut viime vuosikymmenet tämän ääriharvinaisen taudin kansallinen ja kansainvälinen kliinisen osaamisen keskus. Saamme ympäri maailmaa tautidiagnostiikkaa ja hoitotoimenpiteitä koskevia yhteydenottoja, Marita Lipsanen-Nyman kertoo ja jatkaa:

– Meillä on myös tästä taudista maailman kattavin aineisto. Tutkimustyö perustuu yli 40 vuoden potilasseurantaan, mikä on ollut edellytys sille, että taudin kulku ja sen eri piirteet ovat vähitellen avautuneet tutkijoille.

Mulibrey nanismi tunnetaan edelleen huonosti varsinkin Suomen ulkopuolella. Lastenklinikan tutkimus pysyy näin keskeisessä asemassa, kun uusia hoitomuotoja kehitetään tai uusia seurantaohjeita laaditaan.

– Parantavaa hoitoa ei vielä ole tiedossa mutta on tärkeää tunnistaa potilaat, joita voidaan kuitenkin monin tavoin auttaa. Potilaiden ja perheiden luottamus ja myönteinen suhtautuminen tutkimukseen ovat olleet tämän hankkeen ehdoton suola ja edellytys, Lipsanen-Nyman kertoo.

Professori Outi Mäkitie toimii Mulibrey-hankkeen vastuullisena johtajana jatkaen sairauden laaja-alaista tutkimustyötä dosentti Marita Lipsanen-Nymanin tutkimusryhmän kanssa. Ryhmässä on postdoc ja väitöskirjatutkijoita ja ryhmä tekee yhteistyötä osaprojekteissa useiden eri alojen kliinikkojen ja perustutkijoiden kanssa.

Tutkimus sai alkunsa jo 1970-luvulla, kun professori Jaakko Perheentupa kuvasi Helsingin Lastenklinikalla uuden taudin, Mulibrey nanismin. Perheentupa johti Mulibrey-tutkimusta 1990-luvulle saakka.

 

Linkkejä tutkimuksiin

Premature Ovarian Insufficiency and Early Depletion of the Ovarian Reserve in the monogenic Mulibrey nanism disorder. Hum Reprod 2018;33:1254-1261.

High frequency of tumours in Mulibrey nanism. J Pathol 2009a;218:163-171.

Insulin resistance syndrome in subjects with mutated RING finger protein TRIM37. Diabetes 2005;54:3577-3581. 

Mulibrey nanism: clinical features and diagnostic criteria. Med Genet 2004a;41:92–98.

Mulibrey heart disease: clinical manifestations, long-term course, and results of pericardiectomy in a series of 49 patients born before 1985. Circulation 2003;107:2810-2815.

 

Silver-Russell oireyhtymä avaa lyhytkasvuisuuden syitä

Marita Lipsanen-Nyman on 1990-luvulta lähtien tutkinut professori Juha Keren ja dosentti Katariina Hannula-Joupin tutkimusryhmän kanssa harvinaisen Silver-Russell oireyhtymän (SRS) ja muun sikiöaikana alkavan lyhytkasvuisuuden epigenetiikkaa ja genetiikkaa.

Tutkimus on HUS Lasten ja nuorten sairaalan, Helsingin yliopiston ja Tukholman Karoliinisen instituutin yhteistyöprojekti.

Kasvua sääteleviä geenejä oli tunnistettu jo 1990-luvulla harvinaisissa lyhytkasvuisuusoireyhtymissä, mutta SRS:n syyt olivat epäselviä. SRS:n jäljille päästiin uuden tieteenalan, epigenetiikan, avulla. Osalla potilaista todettiin kromosomi 7:n maternaalinen uniparentaalinen disomia (matUPD7) tai kromosomi 11p15 leimautuneen alueen hypometylaatio. Uniparentaalisessa disomiassa (UPD) kromosomiparin molemmat kromosomit periytyvät vain toiselta vanhemmalta. Geenien leimautuminen eli imprinting aiheuttaa puolestaan sen, että geeni on aktiivinen vain äidiltä tai isältä perittäessä, ei molemmilta. Leimautuminen tapahtuu sikiökehityksen aikana DNA:n metylaation kautta.

– SRS:n tutkimuksella haluamme lisätä yleisesti ymmärrystä ihmisen kasvun säätelystä. Havaintomme auttavat myös tarkentamaan ja helpottamaan SRS:n diagnosointia, Lipsanen-Nyman kertoo.

Tutkimusryhmä on kerännyt HUS lastenklinikalta kansainvälisesti ainutlaatuisen potilaskohortin, jossa on yli 450 tuntemattomasta syystä jo syntyessä lyhytkasvuista lasta. Potilaista 55:llä on SRS. Molekyyligeneettisillä menetelmillä on tästä kohortista pystytty tunnistamaan myös uusia kasvua sääteleviä geenejä ja epigeneettisiä muutoksia.

Tutkijat selvittävät nyt lyhytkasvuisuuden syitä genominlaajuisissa tutkimuksissa, joissa SRS toimii mallina.

Tutkimusryhmä on palkittu Endocrine Societyn kansainvälisellä tunnustuksella vuoden 2009 parhaasta kliinisestä raportista, joka käsitteli SRS oireyhtymän molekyyligeneettisten alaryhmien ilmiasujen eroja.

Professori Outi Mäkitie toimii Marita Lipsanen-Nymanin jälkeen yhteistyöhankkeen kliinisen tutkimuksen vastuullisena johtajana Lasten ja nuorten sairaalassa.

 

Yhteystiedot
marita.lipsanen-nyman(a)helsinki.fi
outi.makitie(a)helsinki.fi

Linkkejä tutkimuksiin

Hypomethylation of HOXA4 promoter is common in Silver-Russell syndrome and growth restriction and associates with stature in healthy children. Sci Rep 2017; 7(1):115693

Differentially methylated regions in maternal and paternal uniparental disomy for chromosome 7. Epigenetics. 2014;9:351-65.

Submicroscopic genomic alterations in Silver-Russell syndrome and Silver-Russell like patients. Journal of Medical Genetics 2010;47:816-22.

Clinically distinct epigenetic subgroups in Silver-Russel syndrome; the degree of H19 hypomethylation associates with SRS phenotype severity and genital and skeletal anomalies. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(2):579-587.

Genetic screening for maternal uniparental disomy of chromosome 7 in pre- and postnatal growth retardation of unknown etiology. Pediatrics 2002;109:441-448.

Do patients with uniparental disomy for chromosome 7 have a distinct mild Silver-Russell phenotype? J Med Genet 2001; 38: 273-278.